De cara, já no tutorial, o game atrai o jogador e o deixa envolvido na atmosfera do velho oeste. O jogo começa com um John Cooper ainda criança, ajudando o pai, um caçador de recompensas, a ir atrás dos seus alvos. A mecânica é bem simples, tendo que clicar no cenário para fazer o personagem andar, e ir eliminando os inimigos de forma furtiva, escondido em moitas, telhados e em pontos cegos.

Enquanto você aprende os comandos, o pai vai dando ao pequeno garoto dicas do que fazer e de como ele deve se comportar contra os demais pistoleiros. Nesse trajeto, John aprende a distrair as pessoas atirando moedas, e a passar por elas sem ser percebido, enquanto o pai as elimina.

Ao mesmo tempo que tem uma jogabilidade simples, Desperados 3 tem uma narrativa bem construída. Ao terminar a parte do tutorial, o garoto pede ao pai para continuar com ele em sua missão, e pede para ter uma arma. O velho Cooper então dá uma faca para o filho e diz que, quando ele conseguir acertar uma árvore, o menino poderá sair em suas missões de caçador de recompensas. A criança, então, fica treinando e, logo em seguida, a cena corta para um John Cooper adulto que já consegue abater seus inimigos com facas e pistolas, agora sem o pai.

Ao longo da história, o personagem ganha novas habilidades e encontra aliados, como o médico Doc McCoy, que também pode ser controlado pelo jogador. O doutor, inclusive, tem capacidades diferentes das de Cooper, fazendo com que seja necessário usar os dois de forma bastante estratégica pelo game.